Özet
Özet Metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı karaciğer hastalığı (MAFLD), karaciğerde yağ birikimi ile karakterize olan ve dünya nüfusunun önemli bir bölümünü etkileyen önemli bir küresel sağlık sorunu teşkil etmektedir. Yaygın olarak görülmesine rağmen, MAFLD için etkili tedaviler sınırlıdır. Piruvat kinazın (PKL) karaciğere özgü izoformu, MAFLD tedavilerinin geliştirilmesi için umut verici bir hedef olarak tanımlanmıştır. PKL'nin allosterik bir inhibitörü olan ürolitin C, ön çalışmalarda potansiyel göstermiştir. Bu zemini genişleten çalışmamız, sülfon bazlı ürolitin analoglarının sentezi yoluyla ürolitin C'nin yapı-aktivite ilişkisini tanımlamayı amaçlamıştır. Sonuçlarımız, bir sülfon parçasının dahil edilmesinin önemli ölçüde PKL inhibisyonuna yol açtığını ve ek katekol parçalarının bu etkiyi daha da arttırdığını vurgulamaktadır. Karaciğer hücre hatlarındaki mütevazı iyileşmelere rağmen, HepG2 hücre lizatlarında gözlenen inhibisyonda önemli bir artış olmuştur. Spesifik olarak, 15d, 9d, 15e, 18a, 12d ve 15a bileşikleri 4,3 µM ila 18,7 µM arasında değişen umut verici IC50 değerleri sergilemiştir. Özellikle, bileşik 15e sadece PKL aktivitesinde ve triasilgliserol (TAG) içeriğinde bir azalma göstermekle kalmamış, aynı zamanda etkili hücresel alım da göstermiştir. Bu bulgular, bileşik 15e'yi farmakolojik MAFLD tedavisi için umut verici bir aday olarak konumlandırmakta ve daha fazla araştırma ve çalışma yapılmasını gerektirmektedir.
